1887 - 1894 წლებში ექვთიმე თაყაიშვილი თბილისის ქართულ სათავადაზნაურო სკოლასა და კლასიკურ გიმნაზიაში დირექტორის, ალექსი ჭიჭინაძის მიწვევით, ბერძნულ და ლათინურ ენებს ასწავლიდა.1888 წელს, იგი წერა-კითხვის გამავრცელებელ საზოგადოებაში გამგეობის წევრად შეიყვანეს. პარალელურად აქვეყნებდა ძველ ხელნაწერთა აღწერილობებს გაზეთ ივერიაში. ექვთიმე თაყაიშვილის პირველ სამეცნიერო ნაბიჯებს მტკიცე ნიადაგი მოუმზადა ისტორიკოსმა დიმიტრი ბაქრაძემ, რომელსაც ექვთიმე შეხვდა გიმნაზიაში მასწავლებლობის დაწყებიდან ერთ წელიწადში. ისინი ხშირად ერთად მოგზაურობდნენ საქართველოს სხვადასხვა კუთხეებში, ერთად ეძებდნენ, კრებდნენ ძველ ქართულ ხელნაწერებს, სწავლობდნენ და აბინავებდნენ მუზეუმში.1892 წელს ექვთიმე თაყაიშვილი ილია ჭავჭავაძეს განჯიდან თბილისში ნიკოლოზ ბარათაშვილის ნეშტის გადმოსვენებაში ეხმარებოდა. მალე ექვთიმეს რედაქტორობით "წერა-კითხვის გამავრცელებელმა საზოგადოებამ” გამოსცა ნიკოლოზ ბარათაშვილის თხზულებათა პირველი სრული კრებული.1888 წელს ექვთიმემ შეისწავლა და გამოიკვლია "პარხლის სახარება”. ამას მოჰყვა შატბერდული "მოქცევაი ქართლისაის” ახლებური წაკითხვა და დათარიღება. 1891 წელს ექვთიმე თაყაიშვილმა გამოსცა "ახალი ვარიანტი წმ. ნინოს ცხოვრებისა ანუ მეორე ნაწილი ქართლის მოქცევისა”. საქართველოს ადრეული ისტორიისთვის უმნიშვნელვანესი იყო მის მიერ აღმოჩენილი "ხელმწიფის კარის გარიგების" ხელნაწერი. ეს ხელნაწერი ექვთიმემ ქართლში მოგზაურობის დროს გაპარტახებულ სახლში იპოვა. 1920 წლის მაისში თბილისის უნივერსიტეტის გამომცემლობამ "ხელმწიფის კარის გარიგება" მისი გამოკვლევით და წინასიტყვაობით გამოსცა. ასევე გამოკვლეული აქვს "აბდულმესიანის”, "თამარიანისს”, "ვისრამიანის”, "ამირანდარეჯანიანის”, "როსტომიანის”, "ქილილა და დამანას”, "რუსუდანიანის”, "ომანიანის”,თეიმურაზ I თხზულებათა, თეიმურაზ ბატონიშვილის რუსთველოლოგიური შენიშვნებისა და სხვათა მრავალთა ხელნაწერები.უდიდესი მნიშვნელობა ენიჭება ექვთიმე თაყაიშვილის მიერ აღმოჩენილ "ვეფხისტყაოსნის" ძველ ხელნაწერებს. მან თავი მოუყარა 17 ხელნაწერს, რომელთა შორის ზოგი მეტად საყურადღებო იყო, როგორც ვარიანტებით, ისე მხატვრობით; საერთოდ კი 24 ხელნაწერის შესახებ მოკრიბა ცნობები. ექვთიმე თაყაიშვილის მიერ თავმოყრილ "ვეფხისტყაოსნის" ხელნაწერთა შორის უძველესი იყო 1646 წლის, რომელიც ვინმე კორინთელისაგან შეიძინა, ასევე მეფე გიორგი XI-ისათვის 1680 წელს მისი მდივნის მიერ გადაწერილი "ვეფხისტყაოსანი". ეს ხელნაწერი გამოირჩევა თავისი მოხატულობით. ექვთიმე თაყაიშვილის დიდი დამსახურებაა გადარჩენა პელაგია წერეთლისეული "ვეფხისტყაოსნისა", რომელიც სიუჟეტური მინიატურებით იყო დასურათებული.ექვთიმე გიმნაზიაში ლათინურის გარდა უკვე ისტორიასა და გეოგრაფიასაც ასწავლიდა. დირექტორის ადგილი გათავისუფლდა და ექვთიმეს გიმნაზიის ხელმძღანელობა შესთავაზეს. 1894-1904 წლებში სწორედ ის განაგებდა თბილისის ქართულ სათავადაზნაურო გიმნაზიას, ყოველი საზაფხულო არდადეგების დროს კი აწარმოებდა არქეოლოგიურ გამოკვლევებს.1902-1910 წლებში ექვთიმე თაყაიშვილმა სამგზის იმოგზაურა საქართველოს სამხრეთ ნაწილში (თურქეთის საქართველო). პირველი ექსპედიცია მოეწყო 1902 წელს. ექსპედიციაში ექვთიმე თაყაიშვილთან ერთად მონაწილეობდნენ არქიტექტორი სიმონ კლდიაშვილი და ფოტოგრაფი ალექსანდრე მამუჩაიშვილი. ახალციხისა დაახალქალაქის ზოგ ძეგლთან ერთად მაშინ მათ გამოიკვლიეს არტაანის ოლქის ძეგლები და ოლთისის ოლქის ნაწილი. მეორე ექსპედიცია 1907 წელს მოეწყო. ამ მოგზაურობის დროს ექვთიმე თაყაიშვილმა ინახულა და აღწერა თორთუმის ხეობის ზემო წელში მდებარე ექექის ტაძარი, ამ ტაძრის სამხრეთით მდებარე სოფელ სოხროთის ტაძარი,ოთხთა ეკლესია, პარხალი და სხვა მნიშვნელოვანი ძეგლები. ამ არქეოლოგიური ექსპედიციების შედეგების მნიშვნელოვანი ნაწილი გამოიცა პარიზში, 1930-იანი წლების მეორე ნახევარში.ექვთიმე თაყაიშვილი იყო არქეოლოგიური ექსპედიციის ორგანიზატორი ლეჩხუმსა და სვანეთში, მონაწილეობდა ვანის აკროპოლისის გათხრებში.ექვთიმე თაყაიშვილის ნაშრომს "მასალები კავკასიის არქეოლოგიისათვის" მაღალი შეფასება მისცა რუსეთის საიმპერატორო არქეოლოგიურმა საზოგადოებამ. 1911 წლის 28 მარტს იგი აღნიშნული საზოგადოების დიდი ოქროს მედლით დაჯილდოვდა.საქართველოს სამეცნიერო-კულტურულ ცხოვრებაში მნიშვნელოვანი წვლილი შეიტანა 1907 წელს ექვთიმე თაყაიშვილის თაოსნობით დაარსებულმა საქართველოს საისტორიო და საეთნოგრაფიო საზოგადოებამ, რომლის მიზანი საქართველოს ისტორიის, მისი ხალხის ყოფა-ცხოვრების, ხელოვნების ძეგლების შესწავლა იყო. საზოგადოების თავმჯდომარე თავად ექვთიმე თაყაიშვილი იყო 1921 წლამდე. საისტორიო და საეთნოგრაფიო საზოგადოებამ ფართო და ნაყოფიერი მუშაობა გაშალა. მრავალმხრივმა სამეცნიერო საქმიანობამ დიდი პოპულარობა მოუტანა საზოგადოებას. ექვთიმე თაყაიშვილმა დააფუძნა ორი სამეცნიერო სერია "ძველი საქართველო" და "საქართველოს სიძველენი". იგი თავად იყო ამ სერიების ტომების შემდგენელი.ექვთიმე თაყაიშვილი იყო საქართველოს ეროვნულ-დემოკრატიული პარტიის ერთ-ერთი ფუძემდებელი. 1919-1921 წლებში იგი გახლდათ საქართველოს დემოკრატიული რესპუბლიკის დამფუძნებელი კრების თავმჯდომარის მოადგილე.დიდია ექვთიმე თაყაიშვილის ღვაწლი თბილისის სახელმწიფო უნივერსიტეტის დაარსებაში. იგი ივანე ჯავახიშვილთან ერთად იმთავითვე იყო არჩეული "ქართული უნივერსიტეტის საზოგადოების" კომისიაში. უნივერსიტეტი 1918 წლის 26 იანვარს გაიხსნა. ექვთიმე თაყაიშვილი უნივერსიტეტის ერთ-ერთი პირველი პროფესორი იყო. 1918 წლის 21 მაისს თბილისის უნივერსიტეტის საბჭომ ექვთიმე თაყაიშვილს მიანიჭა დოქტორის სამეცნიერო ხარისხი. იგი სამ სალექციო კურსს უძღვებოდა. ერთი პირველკურსელთათვის იყო და მოიცავდა საქართველოს სიძველეთმცოდნეობის შესავალს. ამასთან ერთად მეცნიერი კითხულობდა ეპიგრაფიკას და საქართველოს საეკლესიო ისტორიას. უნივერსიტეტის დაარსების შემდეგ მან გიმნაზიაში მასწავლებლობა მიატოვა.